程晓彤 李玉兰

西安市人民医院麻醉与围术期医学中心，西安

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(1):95-98.

DOI：10.3760/?00467

基金项目

甘肃省自然科学基金（21JR1RA062）

REVIEW ARTICLES

【综述】

线粒体融合蛋白（mitochondrial fusion protein， Mfn）2是一种具有鸟苷三磷酸酶活性的跨膜蛋白。在哺乳动物细胞中，Mfn2定位于线粒体外膜和内质网表面，可将线粒体锚定到内质网，参与线粒体与内质网的桥接，促进线粒体的钙吸收 。Mfn2通过影响线粒体融合/分裂动力学参与体内多种生理和病理过程，如细胞增殖、Ca2+稳态调控、细胞凋亡、氧化应激等 。

神经细胞线粒体融合/裂变动力学与神经元发育、可塑性和功能缺陷有关。研究表明，线粒体融合/分裂的动态平衡可保证神经末梢长距离运输和能量平均分布，而线粒体融合分裂异常可使线粒体在神经元中运输受阻、分布紊乱、能效降低导致活性氧产生增加，从而引起细胞信号通路紊乱，突触功能退化和神经细胞死亡，提示线粒体分裂/融合失衡可能参与了部分神经系统疾病的形成 。

本文简述Mfn2对神经细胞线粒体融合/分裂动力学及其与神经系统功能损伤的关系，探讨Mfn2在围手术期神经功能损伤中的作用。

1 Mfn2

Mfn2是一种多结构域蛋白，含有757个氨基酸，其中包含疏水性跨膜区、p21ras共有模序、鸟苷三磷酸结合区域和蛋白激酶A/蛋白激酶G磷酸化位点。Mfn2基因位于1号染色体短臂lp36.22位置上，编码一种线粒体膜蛋白，参与线粒体的聚集和融合，并有助于线粒体网络的维持和运行 。Mfn2与其同系物Mfn1共同介导线粒体外膜融合，视神经萎缩蛋白1介导线粒体内膜融合，而线粒体的分裂则由动力相关蛋白1（dynamin?related protein， Drp1）介导 。线粒体分裂与融合之间的微妙平衡对于维持健康的线粒体种群以及适当的线粒体分布、形态和功能至关重要，线粒体的分裂会导致人类疾病，特别是神经系统疾病，如阿尔茨海默病（Aizheimer's disease, AD） 。

2 Mfn2与神经退行性病变

研究发现，Mfn2突变可导致遗传性周围神经病变，即腓骨肌萎缩症（charcot?marie?tooth， CMT）2A型，但并未对其细胞基础进行探索 。Chen等 在小鼠小脑中敲除Mfn2基因，建立由线粒体融合丧失引起的神经变性模型，发现Mfn2突变可导致线粒体功能障碍和神经退行性变，缺乏Mfn2的小鼠小脑浦肯野细胞线粒体形态、分布、嵴组织及电子传递链功能均出现明显缺陷。此外，在胎盘和胚胎发育中，Mfn2基因缺失可导致胎盘滋养细胞巨细胞缺陷，使小鼠无法在妊娠中期存活。他们首次提出：无论是在发育期还是成熟后，浦肯野细胞均需要Mfn2参与树突生长、树突棘形成和细胞存活。这一发现为理解Mfn2突变介导的多种神经退行性疾病的发病机制提供了线索。随着对Mfn2的进一步研究，研究者们发现Mfn2基因突变通过改变线粒体融合和沿轴突微管系统的运输而导致CMT2A 。重新激活Mfn2是否可以纠正对线粒体的损伤并恢复与肌肉的神经连接是目前正在研究的热点问题，近来研究人员从患有CMT2A的人及该疾病的小鼠模型中提取的神经细胞上测试了一种新型的称为线粒体活化素的药物，发现该药物还可以刺激神经再生，从而逆转肌肉损失和无力，未来是否能够应用于临床仍需进一步研究 。

AD小鼠模型中发现了异常的线粒体分布和线粒体的肿胀和损坏，并伴随着线粒体片段化的增强 。研究证明，AD患者大脑中参与线粒体融合的几种蛋白（Mfn1、Mfn2、视神经萎缩蛋白1）的表达均显著降低，暗示线粒体片段化在很大程度上由于线粒体融合受到破坏 。Jiang等 使用Ca2+?钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ启动子敲除小鼠海马和皮质神经元Mfn2，建立Mfn2敲除小鼠模型。发现Mfn2敲除后，神经元线粒体过度分裂，引发线粒体超微结构及形态损伤、功能障碍、氧化应激和细胞骨架变形等一系列病理反应，最终导致小鼠海马和皮质神经元变性。最近的一项研究使用加速衰老氧化应激大鼠（模拟散发型AD的主要特征）探索海马CA1区锥体神经元的线粒体超微结构，并测量线粒体动力学（Mfn1、Mfn2、Drp1）中涉及的关键蛋白质水平 ，结果发现大鼠从4个月到24个月时，线粒体从融合逐渐向分裂转变，而Drp1含量的增加和Mfn2/Drp1比率的降低证实了这一点。而这种不平衡似乎是几种神经退化模型的共同特征。

3 Mfn2缺乏诱导神经毒性反应的发生

兴奋性毒性是指神经细胞受到兴奋性递质的过度刺激时，兴奋性递质受体过度激活，致神经元损伤或死亡的病理过程 。Martorell?Riera等 提出，在Mfn2表达减少的神经元中通常存在功能紊乱的线粒体，同时伴有Ca2+稳态失调的现象。他们发现，Drp1介导的线粒体断裂参与兴奋性毒性损伤的早期阶段，并表现出可逆性恢复的特点；随着损伤时间的延长，Mfn2表达逐渐减少，进入不可逆的线粒体断裂延迟阶段，最终引发兴奋性毒性细胞死亡。